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Impfstoffentwicklung

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Keine Schutzimpfung ist vollständig frei von Nebenwirkungen, und um diese so gering wie nur möglich zu halten, müssen bei der Entwicklung Standards eingehalten werden. Das heißt, dass der Impfstoff ausreichend getestet wird und das Sicherheitsrisiko unter Einhaltung aller Regularien der Arzneimitteltestung minimiert wird. Dann gilt es, eine Nutzen-Schaden-Rechnung aufzumachen, denn selbst wenn der Nutzen höher ist als nachweislich negative Wirkungen, bestehen jedoch immer noch Risiken. Daher ist es umso wichtiger, Standards in der Entwicklung einzuhalten, um die Risiken so gering wie möglich zu halten. Die Testung von Impfstoffen erstreckt sich daher über mehrere Jahre und untergliedert sich in verschiedene Phasen.

Grundlagenforschung (2-5 Jahre)

In der Grundlagenforschung werden theoretische und experimentelle Arbeiten durchgeführt, um neues Wissen auf einem bisher unbekannten Gebiet zu erlangen. Dabei ist eine bestimmte Anwendung oder Nutzung noch nicht von Bedeutung. 1

Vorklinische Entwicklung (2-5 Jahre)

Der Impfstoff wird zuerst unter Laborbedingungen und an lebenden Tieren (z. B. Mäusen, Ratten und Rhesusaffen) getestet.

Klinische Entwicklung (4-7 Jahre)

Phase 1 (etwa 1 Jahr)

Der Impfstoff wird zum ersten Mal eine kleinen Gruppe Freiwilliger verabreicht (weniger als 100 Menschen). Nach der Verabreichung lässt man ausreichend Zeit verstreichen („Follow-up“), ehe man den Impfstoff erneut verabreicht. Durch die Einhaltung des Follow-ups kann man zeitverzögerte Wirkungen und Nebenwirkungen frühzeitig erfassen. Es wird geprüft, wie sich der Impfstoff verhält, wie er sich im Körper verteilt, ob die erwartete Wirkung erreicht wird und ob unerwünschte systemische Wirkungen auftreten, mit denen man nicht gerechnet hatte. Seltene Nebenwirkungen können aufgrund der geringen Anzahl der Probanden noch nicht erfasst werden.

Phase 2 (2 – 3 Jahre)

Nun wird festgestellt, welches die optimale Dosierung des Wirkstoffs ist, wie viele Impfungen notwendig sind, um eine Immunität aufzubauen und ob die Impfungen regelmäßig wiederholt werden müssen. In dieser Phase werden Langzeitschutzwirkungen, aber auch zeitverzögerte (auch seltene) Nebenwirkungen beobachtet. Die Anzahl der Probanden wird erhöht, liegt aber immer noch unter 1000. Aufgrund der relativ niedrigen Probandenzahl können seltene und sehr seltene Nebenwirkungen immer noch übersehen werden. Daher ist die Einhaltung der Wartezeiten wichtig, da sich bei einer verfrühten Impfaktion an Millionen oder gar Milliarden Menschen die Nebenwirkungen potenzieren und große gesundheitliche Schäden verursachen können.

Phase 3 (2 – 4 Jahre)

Es wird überprüft, ob der Impfstoff bei mehr als 1000 Testpersonen unter natürlichen Bedingungen schützt, wenn die Probanden dem Virus ausgesetzt werden, gegen den sie mit der Impfung immunisiert werden sollen. Ebenso werden Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, Medikamenten oder Krankheiten (durch die Impfung, z.B. größere Anfälligkeit gegenüber anderen Erregern) überprüft. Außerdem werden Qualitätskontrollen mit verschiedenen Chargen durchgeführt, da kleinste Abweichungen innerhalb der komplizierten Herstellung von Impfstoffen schwerwiegende Folgen haben können.

In dieser Phase kommt es normalerweise zur Zulassung.

Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffes bis zur Zulassung mindestens 8 bis 12 Jahre. 2

Verkürzung der Testphasen zur Entwicklung von Corona-Impfstoffen

Aufgrund der oben beschriebenen Entwicklungsschritte erscheint es sinnvoll, die Dauer der Testphasen nicht zu unterschreiten, da der geplante Impfstoff Milliarden von gesunden Menschen verabreicht werden soll. Dennoch wird von Interessenvertretern der Pharmaindustrie seit Beginn der Corona-Pandemie behauptet, dass man die Dauer verkürzen könne, indem man bürokratische Schritte beschleunigt. Dies wird auch von der Politik gefordert. So sollen die ersten Massenimpfungen bereits zur Jahreswende 2020/2021 stattfinden. Als Impfstoffe werden RNA-Impfstoffe, DNA-Impfstoffe sowie virale Vektorimpfstoffe favorisiert, die bisher noch nie über die vorklinischen Phasen hinausgekommen sind und die sich seit Herbst 2020 in der klinischen Phase und seit Dezember 2020 in der Verteilungsphase befinden, 11 Monate nach Auftreten der ersten Covid-19 – Fälle.  Dies ist der Fall, da für die Covid-19 – Impfstoffe sogenannte Teleskopierungen von den Zulassungsbehörden erlaubt wurden. Teleskopierung bedeutet, dass man Arbeitselemente „zusammenschiebt“, die eigentlich aufeinander aufbauen sollen. Die früheren Impfstoff-Entwicklungsversuche gegen SARS und MERS vor einigen Jahren mussten abgebrochen werden, weil sich schwerwiegende, entzündliche Veränderungen im Lungengewebe zeigten, die auf eine Überreaktion der T-Helferzellen Typ 2 zurückgeführt wurden.3

Bisher aufgetretene Probleme in der Impfstoff-Entwicklung

Hier ein Beispiel für den Nachteil der Teleskopierung bei den Covid-19 – Impfstoffkandidaten: Einer der in der engeren Auswahl stehenden Kandidaten, ChAdOx1 nCoV-19 von AstraZeneca Life Science / Oxford University (UK), ein viraler Vektoren-Impfstoff, hatte die Wartezeit der vorklinischen Phase verkürzt und bereits mit Testungen an Menschen angefangen, als die Auswertung der Versuche mit Makaken(Affenart) Schwächen zeigte. Als die Rhesusaffen SARS-CoV2 unter natürlichen Bedingungen ausgesetzt wurden, bekamen sie zwar keine schwerwiegenden Lungenschäden, gaben aber kurz darauf infektiöse Viren im selben Ausmaß wie ungeimpfte Tiere über die Nase ab. Die Impfung hatte also die Verbreitung des Virus nicht stoppen können. 4

Nebenwirkungen bei den Testpersonen:

70% Erschöpfung, 61% allgemeines Krankheitsgefühl, 60% systemische Muskelschmerzen (also am ganzen Körper), 56% Schüttelfrost, 51% leichtes Fieber bis 38°C, 18% Fieber über 38°C. 

Eine Gruppe der Teilnehmer bekam vorbeugend Paracetamol (entzündungshemmend, fiebersenkend und schmerzstillend). Bei dieser Gruppe waren die Ergebnisse wie folgt: 71% Erschöpfung, 61% Kopfschmerzen, 48% systemische Muskelschmerzen, 36% leichtes Fieber bis 38°C, 16% Fieber mit mehr als 38°C und 27% Schüttelfrost. 5

Bei jeder zehnten Versuchsperson wurden im Rahmen von einigen Wochen regelmäßige Bluttests durchgeführt. Nach der Impfung wurde bei 46% eine Neutropenie sichtbar. Das ist ein Abfall der Konzentration der Neutrophilen im Blut. Neutrophilen sind ein wichtiger Teil der Hintergrundimmunität. Sie können rasch am Ort des Geschehens sein und Viren, Bakterien und Pilze abwehren. Wenn die Konzentration der Neutrophilen also abnimmt, dann bedeutet das eine Schwächung der Immunfunktion im Vergleich zum Zustand vor der Impfung. Wenn Millionen von Menschen geimpft werden und fast die Hälfte einen Abfall der Neutrophilen hat, dann käme es zu einer zumindest temporären Abschwächung der Herdenimmunität. Die Betroffenen wären dann einem erhöhten Infektionsrisiko gegenüber verschiedenen Erregern ausgesetzt. Normalerweise ist diese Überprüfung der Blutproben Aufgabe in Phase 1. Durch  die Teleskopierung wurde diese Überprüfung mit Phase 2 zusammengelegt.

Schwere Nebenwirkungen:

Bei zwei Probanden trat die normalerweise außerordentlich seltene Transverse Myelitis (TM) auf. Dies ist eine Rückenmarksentzündung. Die Symptome und ggf. bleibenden Folgen einer TM können Muskelschwäche, motorische Lähmungen bis hin zu einer Querschnittlähmung, Gefühlsstörungen und unangenehme Nervenfühligkeit, Schmerzen durch Schädigung von Nervenbahnen, spastische Lähmungen, Erschöpfung, Depression, Fehlfunktionen von Enddarm und Harnblase sowie sexuelle Störungen umfassen.6 Die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) der Erkrankung liegt normalerweise bei 1,34 bis 4,6 Fällen pro 1.000.000 Einwohnern. 7  Die Tests zur Impfung wurden dennoch fortgesetzt.

Wirksamkeit:

Eine Wirksamkeit der bereits zugelassenen Impfstoffe derer, die im Rennen um die Zulassung sind, ist bisher noch nicht nachgewiesen. Dass die Rhesusaffen der oben genannten Impfstoffentwicklung trotz Impfung weiter infektiöse Viren über die Nase abgaben, lässt den Rückschluss zu, dass durch eine Impfung die angestrebte Herdenimmunität noch nicht erreicht wird. Man spricht hier von einer nicht-sterilen Immunität.


Quellen:

[1] https://beta.eurac.edu/en/blogs/covid-19/covid-19-zeigt-an-grundlagenforschung-zu-sparen-konnen-wir-uns-nicht-leisten

[2] https://arztundkarriere.com/forschung/die-entwicklung-impfstoffen

[3] www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMp2005630?articleTools=true

[4] www.nature.com/articles/s41586-020-2608-y

[5] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext

[6] http://www.myelitis.de/userfiles/downloads/article/myelitis-ueberblick-ueber-seltene-neuroimmunologische-erkrankungen-2013.pdf 

[7] https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Related-Conditions/Transverse-Myelitis

Dieser Artikel wurde in deutscher Sprache verfasst, die französische und englischen Versionen sind Übersetzungen. Auf der luxemburgischen Seite haben wir ein Duplikat aus dem Deutschen veröffentlicht.